20 jaar nadat het euforisch werd aangekondigd is het menselijk genoom nu eindelijk volledig in kaart gebracht

Toen het menselijk genoom in 2000 voor het eerst als compleet werd beschouwd, werd dat nieuws met veel tamtam aan de wereld bekend gemaakt. Maar het Human Genome Project liet 8 procent van ons DNA onontgonnen. Nu, 20 jaar later, zijn voor het eerst die raadselachtige regio’s onthuld.

Het genoom is de complete genetische samenstelling van een organisme, cel of virus. Toen het menselijk genoom in 2000 voor het eerst als compleet werd beschouwd, werd dat nieuws met veel tamtam aan de wereld bekend gemaakt. ‘We staan ​​op een buitengewoon moment in de wetenschappelijke geschiedenis’, verklaarde een prominente wetenschapper toen die genomen werden gepubliceerd. ‘Het is alsof we naar de top van de Himalaya zijn geklommen.’

Maar eigenlijk was het menselijk genoom niet compleet. Die versie was nog meer een ruwe schets, met lange stukken in het genoom waar de DNA-sequentie nog vaag was of ontbrak. In 2003 werd het menselijk genoom weer compleet verklaard. Opnieuw was dat niet juist. Zelfs de herziene versie miste ongeveer 8 procent van het genoom. Dit waren de moeilijkst te sequencen regio’s, vol herhalende letters die op dat moment simpelweg onmogelijk te lezen waren met de bestaande technologie.

3.055 miljard letters over 23 menselijke chromosomen

Eindelijk, in mei van dit jaar, plaatste een groep wetenschappers stilletjes een preprint online die beschrijft wat kan worden beschouwd als het eerste echt complete menselijke genoom – een uitlezing van alle 3.055 miljard letters over 23 menselijke chromosomen.

De groep, geleid door relatief jonge onderzoekers, kwam samen op Slack van over de hele wereld om de taak af te maken die 20 jaar geleden werd opgegeven. Er was deze keer geen spetterende aankondiging van het Witte Huis, geen sprake van een top van de Himalaya; het papier zelf wordt nog beoordeeld voor officiële publicatie in een tijdschrift. Maar dat doet toch een beetje onrecht aan wat een prestatie dit is: om het menselijk genoom te voltooien, moesten deze wetenschappers uitzoeken hoe ze de meest mysterieuze en verwaarloosde repetitieve regio’s van ons genoom in kaart konden brengen, die nu eindelijk hun wetenschappelijke waarde kunnen krijgen.

Centromeren, korte armen en andere soorten repetitieve regio’s

We hebben nu bijvoorbeeld zicht op raadselachtige, moeilijk te sequentiëren gebieden waar eerdere projecten op het gebied van het menselijk genoom hun tanden op stuk beten: centromeren. Een centromeer is de plaats waar twee chromosomen na verdubbeling, tijdens de mitose en meiose aan elkaar blijven. Het bestaat uit een lang stuk repetitief DNA.

Het centromeer deelt het chromosoom in twee armen. Tijdens de anafase van de celdeling hechten de draden van de spoelfiguur zich aan de kinetochoren van het centromeer, waarna het centromeer zich splitst en de chromosomen elk naar een pool gaan.

Op vijf menselijke chromosomen bevindt het centromeer zich niet in het midden, maar heel dicht bij het ene uiteinde, waardoor het chromosoom wordt verdeeld in een lange en een zeer korte arm. Deze korte armen zitten ook vol met herhalingen die tot nu toe nooit volledig waren gesequenced.

Centromeren, korte armen en andere soorten repetitieve regio’s vormden de meeste van de 238 miljoen letters die het consortium uiteindelijk aan het menselijk genoom heeft toegevoegd of gecorrigeerd.

79 nieuwe genen verborgen tussen de herhalingen

De herhalingsrijke segmenten van het menselijk genoom bevatten meestal geen genen, wat een reden is dat ze lang zijn verwaarloosd. Genetici hebben zich grotendeels gericht op genen omdat hun functie duidelijk en eenvoudig is: een gen codeert voor een eiwit. (Een grote verrassing van de eerdere ontwerpen van het menselijk genoom is hoe weinig van ons DNA eigenlijk codeert voor eiwitten – slechts 1 procent. De rol van de resterende 99 procent wordt steeds duidelijker.) Er zijn inderdaad aanwijzingen dat deze regio’s met veel herhalingen ook een belangrijke rol spelen in de manier waarop genen tot expressie komen en worden doorgegeven, en afwijkingen daarin zijn in verband gebracht met kanker en veroudering. Het consortium vond ook 79 nieuwe genen verborgen tussen de herhalingen. Met een kaart van deze zich herhalende gebieden eindelijk in de hand, kunnen wetenschappers hun functie nauwkeuriger gaan onderzoeken.

De rol van centromeersequenties is, net als veel andere herhalende regio’s, nog niet volledig begrepen, maar ze staan bekend als de sleutel tot celdeling. Wanneer een cel in tweeën deelt, hecht een eiwitspoel zich aan de centromeren, waardoor de chromosomen uit elkaar worden getrokken om ervoor te zorgen dat elke cel het juiste aantal krijgt. Wanneer dit misgaat in eitjes of sperma, kunnen baby’s worden geboren met chromosomale afwijkingen zoals het syndroom van Down of het syndroom van Turner. Als het in andere delen van het lichaam misgaat, kunnen we bijvoorbeeld bloedcellen krijgen die te veel of te weinig chromosomen hebben. Dit is een kenmerk van veroudering: het is niet ongebruikelijk dat mannen ouder dan 70 de Y-chromosomen in hun bloedcellen hebben verloren.

In een van de twee begeleidende papers die naast het volledige genoom zijn geüpload, toonde het consortium aan dat bestaande technologie ook kan worden gebruikt om in kaart te brengen waar de eiwitspil zich precies aan het centromeer hecht. Het onderzoeken van de sequenties in die regio’s zou nieuwe aanwijzingen kunnen opleveren voor chromosomale anomalieën.

De herhalingsrijke korte armen van de chromosomen zijn eveneens mysterieus. Ze spelen zeker een rol in de cellulaire machinerie die genen in eiwitten vertaalt, en het kennen van hun sequenties zou meer licht op die functie kunnen werpen.

Nu nog het diploïde genoom voltooien

Hoe indrukwekkend de technische prestatie van het sequencen van een volledig menselijk genoom ook is: één genoom is slechts één momentopname. Het zal veel interessanter zijn om te zien hoe deze zich herhalende gebieden in ons genoom in de loop van de tijd veranderen van persoon tot persoon, van soort tot soort. De ultieme droom is om elk genoom dat wetenschappers proberen te sequensen, van begin tot eind, van telomeer tot telomeer, compleet te maken. Maar eerst is er nog een ander doel. Het nieuwe genoom bestaat slechts uit een enkele set van 23 chromosomen, terwijl normale menselijke cellen 23 paren hebben. Om de taak te vereenvoudigen, gebruikte de groep cellen van een bepaald type tumor dat zich ontwikkelt uit een abnormaal bevruchte eicel en eindigde met slechts 23 enkele chromosomen. Het team zal verschillende cellen moeten gebruiken, met 23 paar chromosomen, om het zogenaamde diploïde genoom te voltooien.

Lees ook:

(jvdh)

Meer
Lees meer...
Markten